Prima atestare documentară a localităţii a fost făcuta în anul 1777. Într-o hartă existentă în 1723 localitatea este trecută cu numele de Pesneak, iar în 1761 de Bosneak. Se pare că au existat două aşezări (Bosniak şi Baron) din contopirea cărora s-a format aşezarea actuală – Moldova Nouă. Abia în 1808, în Cartea Funduară localitatea apare cu numele de Neu Moldova (Moldova Nouă). Zona Clisurii de Sus a Dunării (de la Baziaş la Cozla), unde se află aşezată Moldova Nouă, a fost locuită din cele mai vechi timpuri. Cele mai vechi urme de aşezare omenească sunt din paleolitic şi au fost găsite pe teritoriul satului Gornea (com. Sicheviţa). În perimetrul oraşului Moldova Nouă şi al majorităţii localităţilor din Clisură, arheologii au făcut descoperiri din toate celelalte perioade ale epocii străvechi.Urmele de locuire descoperite pe teritoriul localităţii (în satul component Moldova Veche) atestă prezenţa omului în această zonă în perioada de trecere dintre Neolitic şi Epoca Bronzului.

La Moldova Veche s-au găsit şi urmele unei aşezări dacice nefortificate de tip “promontoriu barat”, identificate la Stanca Liubcovei, Pescari, Divici, Socol.În timpul stăpânirii romane, care a cuprins şi Clisura Dunării, Moldova Nouă a fost o aşezare minieră de seamă, fapt atestat de numeroase descoperiri, cea mai reprezentativă fiind cea de la Ogaşul Băieşului. Din minele de la Moldova Nouă se extrăgeau pe atunci aur, argint, aramă, fier, plumb.

Numeroasele puţuri romane de aici au determinat şi confuzia italianului Francesco Griselini, care vizitând prin 1776 Moldova Nouă a localizat aici antica Centum Putea. În perioada romană, zona minieră a Moldovei, cât şi navigaţia pe Dunăre, erau supravegheate de castrele de la Moldova Veche şi Pojejena.

Localitatea este socotită de către istorici ca una din cele mai importante localităţi miniere din timpul romanilor.După retragerea stăpânirii romane care la Moldova Nouă a durat până în sec. al IV-lea, autohtonii daco-romani au rezistat valurilor succesive de popoare migratoare, menţinând-se contacte cu Imperiul Roman de răsărit.

La Moldova Veche, în Ostrov, cât şi în zona hotelului din Oraşul Nou, au fost identificate vestigii prefeudale şi feudale timpurii. Prin sec. X-XI, zona Moldovei a făcut şi ea parte din formaţiunea voievodală condusă de Glad şi mai apoi de Ahtum.

Situată în vecinătatea a doua importante cetăţi de la Dunăre, Pescari şi Pojejena (Zenthlazlovara şi Possezyn), în timpul stăpânirii ungare, Moldova Nouă cu locuitorii săi şi-a adus o importantă contribuţie la lupta antiotomană. De altfel şi în zona Văradului unele izvoare amintesc de existenţa unei cetăţi feudale (Warat).

Ocuparea Banatului de către turci în 1552 a făcut ca zona să devină la un moment dat un sangeac al paşalâcului de Timişoara. Reşedinţa era la Moldova Veche şi în 1588 avea numele de Mudava. Aceasta este prima atestare documentară a Moldovei Vechi. Denumirea de Mudava, care are un evident toponomic dacic, este folosită şi în prezent de localnici.După anul 1718 stăpânirea habsburgică s-a instaurat şi la Moldova Nouă.

Din această perioadă datează cea mai veche atestare documentară a Moldovei Noi, 1717 când localitatea avea 32 de case şi aparţinea districtului Palanca cu denumirea, “Posneazi”. Apoi a fost numită în acte “Pesnak”, iar în 1761 “Bosneak”. În 1808 în Cartea Funduară este menţionată cu numele de “Neu Moldova”, adică Moldova Nouă. Interesant este faptul că localnicii mai folosesc şi azi denumirea de Boşneac – Boşneag, care vine de la originea bosniacă a unuia dintre antreprenorii minelor.

Din anul 1722 autorităţile habsburgice, cu scopul apărării graniţei şi exploatării bogăţiilor zonei, încep o intensă colonizare cu germani, sârbi, cehi şi chiar cu italieni, francezi şi spanioli. În 1727 la Moldova Nouă era o manufactură de pielărie, iar din 1728 se declanşează activitatea minieră, extrăgându-se argint, fier şi aramă de o calitate deosebită. Această activitate a fost tulburată de răscoala antihabsburgică dintre anii 1737-1739 la care a participat şi populaţia română din Moldova Nouă. Din 1741 Moldova Nouă a devenit unul din cele 4 oficii montanistice din Banat. În 1771 la Moldova Nouă erau 8 galerii.

În 1848-1849 populaţia din Moldova Nouă (cca. 3500 de locuitori) a participat la revoluţie, în speranţa unor condiţii mai bune de viaţă. După acest eveniment care nu a dus la realizarea aspiraţiilor populaţiei, la Moldova Nouă a fost înfiinţată fabrica de acid sulfuric care utiliza minereul extras. În 1896, datorită rentabilităţii scăzute, fabrica se închide, iar în 1898 este dărâmată, iar mâna este închisă, populaţia trebuind să se reorienteze către alte activităţi, mai ales spre exploatarea fondului forestier.

Receptivă la idealurile româneşti de libertate şi unitate naţională, populaţia oraşului Moldova Nouă a participat cu entuziasm la evenimentele din 1918 când au fost alungate autorităţile ungare din Moldova Veche şi Moldova Nouă. La sosirea armatei române la Moldova Nouă bucuria a fost deosebit de mare. Învăţătorul Alexandru Moisi, autorul unei monografii a Clisurii, martor ocular la acest eveniment spunea: “Însufleţirea şi bucuria a fost atât de mare, cum nici până atunci şi nici de atunci şi poate nici în viitor nu va mai fi”. 

În perioada interbelică, populaţia din Moldova Nouă a continuat să se confrunte cu grele probleme social-economice, motiv pentru care o parte din localnici au plecat în acest timp în alte părţi în căutare de lucru, inclusiv în străinătate. După actul de la 23 august 1944, cu ocazia operaţiunilor militare care au avut loc în zona Moldovei Noi, populaţia localnică a acordat un important sprijin forţelor armate române în calitate de călăuze, furnizând informaţii asupra poziţiilor inamice sau luptând cu arma în mână.

Moldova Nouă a cunoscut o dezvoltare deosebită după cel de-al doilea război mondial, când a devenit principalul centru economic din sudul Banatului. În 1950 Moldova Nouă a devenit reşedinţă de raion în cadrul regiunii Banat, iar din 1954 a fost declarat oraş.